GMP-Facility for cellular therapies

Dabei sind hohe regula­torische Anforderungen an den Herstellungsprozess und das Produkt gestellt, die das anwendungs­fähige Arzneimittel erfüllen muss. Die intensive Regulation hat dabei das Ziel, eine repro­duzier­bare gute Qualität für die Anwendung am Patienten im Rahmen einer klinischen Studie zu gewährleisten. Die Etablierung eines Herstellprozesses, der nachweislich zu einem qualitativ einwandfreien Produkt führt, ist somit der zentrale Schritt beim Übergang von der Entwicklung neuartiger Therapieformen zur klinischen Applikation.

Für die Herstellung von neuen Therapien auf zellulärer Basis, so genannte Zelltherapeutika, zur humanen Anwendung ist jeweils eine behördliche Erlaubnis erforderlich, die auf den rechtlichen Grundlagen des Deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG) und der Arzneimittel- und Wirkstoff­herstellungs­verordnung (AMWHV) sowie den EU‑Richtlinien der Guten Herstellungs­praxis (Good Manufacturing Practice, GMP) erteilt wird. Der Erlaubniserteilung liegt die Erfüllung sehr hoher Anforderungen an Personal, Betriebsstätte und den Arbeitsabläufen zur Gewährleistung von Sterilität, Qualität und Arzneimittelsicherheit zu Grunde und wird darüber hinaus regelmäßig von der zuständigen Behörde geprüft. Die Verwendung der hergestellten, zellulären Arzneimittel kann dabei von der erstmaligen Anwendung im Rahmen einer klinischen Studie bis hin zur Individualtherapie statt­finden.

Die klinische Prüfung von neuartigen Ansätzen zur Immuntherapie von Patienten hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Die GMP-Facility des ECRC - das Zellkulturlabor für klinische Prüfung - und seine Erfahrung bei der Herstellung von Zellulartherapeutika wird von Naturwissen­schaftlern und Medizinern bei der Durchführung der Prüfung ihrer Therapiekonzepte seit mehr als 20 Jahren erfolg­reich genutzt.

Das Zellkulturlabor für Klinische Prüfung (ZKP) ist eine gentechnische Anlage der Sicherheitsstufe 2, verfügt über eine Reinraum­anlage mit drei Produktionslinien und kontrolliert und gewährleistet alle erforderlichen Voraus­setzungen für dessen ordnungsgemäßen Betrieb. Das ZKP bearbeitet außerdem Aufträge von externen Arzneimittelherstellern wie zum Beispiel zur mikrobiellen Monitoring oder zur Qualitäts­kontrolle (Prüfung auf Sterilität).

Für eine Arzneimittelherstellung steht zunächst die Beratung, Konzeptionierung und Planung des Methodentransfers in das GMP-Umfeld im Vordergrund. Gegebenenfalls werden experimentelle Methoden weiterentwickelt oder neu nach dem aktuellen Stand der Technik zu einem kompletten Herstellungsverfahren einschließlich aller erforderlichen Qualitätskontrollen etabliert. Zudem werden alle qualitäts- und sicherheitsrelevanten Aspekte der Herstellung und Qualitätskontrolle vom ZKP abgedeckt.

Dies sind beispielsweise Eingangs­kontrolle der Ausgangsmaterialien, Prüfung auf Keimfreiheit verwendeter Medien und Materialien, Durchführung von Inprozess- und Endkontrollen wie Nachweis von Sterilität bzw. der Abwesen­heit von Mykoplasmen und Endotoxinen (externe Prüfung), Kryokonservierung und Lagerung bis zum Zeitpunkt der klinischen Applikation oder die Freigabe zur Verwendung und der Transport der Produkte.

Die abschließende Validierung des vollständig etablierten Herstellungsprozesses sowie der umfassenden Qualitätskontrolle leitet dann den projektbezogenen Antrag auf Erteilung der Herstellungserlaubnis beim Landesamt für Gesundheit und Soziales (LAGeSo) ein. Diesem Antrag folgt eine Behörden­inspektion, im Zuge derer alle erforderlichen Voraus­setzungen für die jeweilige Arzneimittel­herstellung geprüft werden. Das ZKP legt dabei großen Wert auf eine sehr enge, vertrauensvolle Zusammen­arbeit mit den Aufsichtsbehörden vom Start des Projektes bis zum Ende der klinischen Prüfung.

Ein genehmigtes Herstellungsverfahren für Immun- und Gentherapeutika kann vom ZKP für klinische Studien der Phasen I und II umgesetzt werden. Dafür stehen die qualifizierten Räumlichkeiten der Betriebs­stätte samt seinen Geräten und etablierten Verfahren, aber auch das sorgfältig geschulte Personal ohne zusätzliche finanzielle Aufwendungen für den Auftraggeber zur Verfügung. Projektabhängige Investitionen in Geräte, Prozessetablierung und Materialbewirtschaftung sind hingegen vom Auftrag­geber zu tragen.

Die erste Herstellungserlaubnis erlangte das ZKP im Jahr 1998. Seitdem wurden die Räumlich­keiten mehrfach baulich verändert. Während dieser Zeit entstand eine GMP-Produktionseinheit mit der Speziali­sierung auf aseptische Herstellung von Zelltherapeutika für neuartige Therapien. Dabei bestanden und existieren vielfältige Zusammenarbeiten mit Partnern aus der Industrie und dem universitären und klinischen Umfeld in zahlreichen Projekten.

Seither hat das ZKP Erfahrungen mit einschlägig etablierten oder erst jüngst verfügbaren, hoch spezialisierten und aufwendigen Technologien, wie die hier beispielshaft genannten:

• Zellkultur in Flaschen und Wannenstapeln
• Bioreaktorverfahren: Xuri Cell Expansion System W25 (Beutel) und zukünftig CliniMACS Plus und Prodigy (Kammer)
• Schlauchschweißtechniken für PVC-Verbindungen bei geschlossenen Systemen
• Betrieb von Kulturautomaten des BD BACTEC Blutkultursystem 9050 zur Prüfung auf Sterilität entsprechend Ph. Eur. 2.6.27
• Kryokonservierung in Bags und Vials und Lagerung in der Gasphase über flüssigem Stickstoff
• Zellbankmanagement
• Kontrollkeimherstellung für mikrobiologisches Reinraummonitoring, Sterilitätsprüfung etc.