Chlamydien-Alarm in der Zelle
Chlamydien-Infektionen gehören zu den häufigsten Geschlechtskrankheiten in Deutschland. Damit die Bakterien im Körper überleben, brauchen sie eine Wirtszelle, in der sie sich vermehren können. Das sind oft Schleimhautzellen, wie es sie in menschlichen Harn- oder Geschlechtsorganen gibt. Dort kapern sie den wirtseigenen zellulären Metabolismus. Dabei bleiben die Eindringlinge entweder unentdeckt oder molekulare Signale alarmieren das angeborene Immunsystem. Dieses erkennt die Chlamydien als fremd und löst eine Entzündung aus, um so die Bakterien zu vernichten.
THP-1 (GBP1 knock-out) Makrophagen infiziert mit Chlamydien. Die Zellkerne der Immunzellen sind blau und die Chlamydien rot dargestellt.
Bei den Verteidigungsmechanismen gegen Chlamydien oder andere Erreger spielt das menschliche „Guanylate binding protein 1“ (GBP1) eine wichtige Rolle: Forscherinnen und Forscher wissen bereits, dass dieses Enzym einerseits die Vermehrung der Eindringlinge verlangsamen kann und zum anderen die Entzündung in Gang bringt, indem es bestimmte Signalwege anschaltet. Wie genau diese Prozesse ablaufen, ist jedoch noch unbekannt. Nun hat ein Team um Professor Oliver Daumke am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) im Journal Cell Reports mehr über die Rolle einzelner Stoffwechselprodukte des untersuchten Enzyms herausgefunden. In Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Infektionsforschung haben die Forschenden aufgedeckt, welche Signalwege und Proteinkomplexe die Stoffwechselprodukte daraufhin aktivieren.
GMP ist wichtig für die Immunabwehr
Das untersuchte Enzym GBP1 wirkt wie ein Katalysator und kann die Spaltung von biochemischen Verbindungen beschleunigen. „Durch eine Reaktion mit Wasser setzt es GTP in zwei Schritten zu GMP um“, sagt Daumke. „GTP ist ein weitverbreitetes zelluläres Molekül, das als Baustein für RNA dient und in Signalprozessen gebraucht wird.“
Um zu verstehen, was diese Spaltung in der Zelle bewirkt, veränderte Audrey Xavier, Doktorandin in Daumkes Arbeitsgruppe und Erstautorin der Studie, das katalysierende Enzym. Entweder funktionierte es dann gar nicht mehr oder es konnte nur noch den ersten Teilschritt der Spaltung ausführen. Die verschiedenen Varianten des Enzyms brachte sie dann in menschliche Immunzellen ein und infizierte sie mit Chlamydien. Nur in jenen Zellen, wo die Spaltung vollständig möglich war, konnte die Forscherin anschließend typische Entzündungsreaktionen messen. „Das zeigt, dass GMP für diesen Prozess entscheidend ist“, sagt Xavier. Für das verlangsamte Wachstum der Chlamydien scheint GMP dagegen nicht verantwortlich zu sein. „Wie genau GBP1 das Bakterienwachstum hemmt, wissen wir leider noch immer nicht“, sagt die Doktorandin.
Den Signalweg blockieren
Xavier konnte sogar nachvollziehen, welchen Signalweg GMP in infizierten Zellen anschaltet. Es gebe diverse Proteinkomplexe, die Entzündungsreaktion in der Zelle auslösen können, erklärt die Forscherin. GMP werde zu Harnsäure abgebaut und aktiviere so den bekanntesten von ihnen – das NLRP3-Inflammasom.
Allopurinol hilft also, die Entzündung abzuschwächen – möglicherweise auch bei Patient*innen, die Chlamydien haben.
Diesen Harnsäure-Signalweg konnte sie mit einem bereits zugelassenen Medikament stilllegen, das Patient*innen normalerweise gegen Gicht einnehmen. Bei dieser Erkrankung fallen die Entzündungsreaktionen ganz besonders stark aus. Das Forschungsteam beobachtete, dass der Wirkstoff Allopurinol die entzündungsspezifischen Symptome in den mit Chlamydien infizierten Zellen bremste. „Allopurinol hilft also, die Entzündung abzuschwächen – möglicherweise auch bei Patient*innen, die Chlamydien haben“, überlegt Xavier und betont: Ob dies wirklich als ergänzende Therapie bei einer solchen Infektion sinnvoll sei, beispielweise in Kombination mit einem Antibiotikum, müsse in zukünftigen klinischen Studien aber erst noch getestet werden.
Literatur
Xavier, Audrey et al. (2020): „GBP1 coordinates Chlamydia restriction and inflammasome activation through sequential GTP hydrolysis”, Cell Reports, DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107667
